Zabić śmierć

Zabić śmierć

W chwili gdy łykasz tabletkę, w Twoim organizmie rozpoczynają się wielkie łowy – wyspecjalizowna grupa substancji tropi, osacza i niszczy komórki odpowiedzialne za niedołęstwo starości. Nim minie tydzień, czujesz się jak nowo narodzony. Choć trudno w to uwierzyć, w laboratoriach na całym świecie teraz testowane są nowe wydłużające życie leki – senolityki – które tak właśnie działają.

Eksperymenty na liniach komórkowych i zwierzętach rozbudzają nadzieje, że w końcu będziemy w stanie dożyć wieku biblijnego Matuzalema. W naszych ciałach zapisane zostały procesy starzenia i śmierci. W ciągu ostatnich dekad naukowcy rozkodowali wiele z nich. Poznaliśmy działanie sirtuin – enzymów młodości, nauczyliśmy się aktywować telomerazę, która zapobiega skracaniu telomerów. Umiemy zmusić komórki macierzyste do różnicowania się i wyhodować coraz więcej nowych narządów. Potrafimy pobudzać wzrost nowych mitochondriów…
A jednak biochemiczny zegar życia tyka w nas nieubłaganie.

Wszczepiona starość

Zespół naukowców z The Scripps Research Institute (TSRI) i Mayo Clinic doszedł do wniosku, że starzejące się komórki (senilne albo zombie), które z upływem lat akumulują się w organizmie mogą być jednym z czynników osłabienia funkcji fizycznych i postępującej dysfunkcji tkanek. Chcąc potwierdzić swoją teorię, badacze przeszczepili niewielką liczbę starzejących się komórek 4-miesięcznym myszom. To wystarczyło, by w ciągu zaledwie 2 tygodni spowodować u młodych gryzoni trwałe upośledzenie fizyczne, a także rozprzestrzenić procesy starzenia na własne tkanki gospodarza. Co więcej, ryzyko przedwczesnej śmierci wzrosło u nich aż pięciokrotnie!
To dowodzi, że starzejące się komórki mają realny wpływ na stan zdrowia i skrócenie długości życia. Okazuje się bowiem, że komórki zombie wcale nie chcą umierać. Podobnie jak tkanka nowotworowa zwiększają ekspresję substancji, które chronią je przed apoptozą oraz niekorzystnie wpływają na ich otoczenie, indukując procesy starzenia.

Selektywna śmierć

Skoro młode gryzonie (bez komórek senilnych) mają się dobrze, to gdyby je usunąć u zainfekowanych (i zwyczajnie starych) zwierząt, ich stan uległby poprawie? Tylko jak je namierzyć, odróżnić od zdrowych i zniszczyć, nie naruszając pozostałych, wśród których wiele mogą stanowić młode komórki? Badacze przypuszczali, że kluczem do sukcesu byłoby przełamanie odporności komórek na śmierć. To doprowadziło ich do eksperymentu z dwoma środkami – lekiem antynowotworowym dasatinibem stosowanym w leczeniu niektórych postaci białaczki oraz flawanolem roślinnym występującym w niektórych owocach i warzywach – kwercetyną mającą uznane działanie przeciwalergiczne i przeciwzapalne. Badania na kulturach komórek wykazały, że oba środki selektywnie uśmiercają stare komórki. Dasatinib zabija wiekowe ludzkie komórki tłuszczowe, z kolei kwecertyna radzi sobie z ludzkimi komórkami śródbłonka oraz mysimi komórkami macierzystymi szpiku kostnego. Połączenie obu środków dawało też najlepsze efekty. Rozpoczęto więc doświadczenia na zwierzętach.

Senolityczny koktajl

Nową klasę leków Amerykanie nazwali senolitykami (co można przetłumaczyć jako blokery komórek senilnych, po angielsku senile oznacza starczy). Mieszankę desatinibu i kwercetyny podawano gryzoniom, którym uprzednio wszczepiono komórki zombie, a także myszom w wieku 24-27 miesięcy. Okazało się, że złagodziła ona dysfunkcje fizyczne. Stymulowane w ten sposób przez 14 dni stare myszy żyły o 36% dłużej niż osobniki z grupy nieleczonej, , miały także niższe ryzyko śmiertelności niż zwierzęta z grupy kontrolnej. Ponadto odzyskały sprawność, były bardziej wytrzymałe i ruchliwe1. U starszych gryzoni czynności układu krążenia uległy poprawie w ciągu 5 dni od pierwszego podania leku. Co ciekawe jedna dawka wystarczyła też, by polepszyć stan zwierząt osłabionych radioterapią. W kolejnych eksperymentach udało się potwierdzić, że senolityki są w stanie usunąć komórki senilne z mózgu, zapobiegając tym samym chorobom takim jak parkinson czy alzheimer. Badacze zauważyli, że w chorobach neurodegeneracyjnych zależnych od białka tau (jego nadmierna fosforylacja powoduje zmiany korelujące z nasileniem objawów choroby Alzheimera) dochodzi do gromadzena się starzejących się astrocytów i mikroglejowych komórek zombie. Ich klirens – za pomocą senolityków – zapobiega patologii zależnej od tau, zwyrodnieniu neuronów korowych i hipokampowych oraz związanemu z tym pogorszeniu funkcji poznawczych2. Połączenie obu środków poprawiło kondycję, pracę układu krążenia, a także zmniejszyło osteoporozę, degenerację rdzenia kręgowego i drżenie. Eliminacja starzejących się komórek, prowadziła również do zmniejszenia wydzielania prozapalnych cytokin i wydłużała okres życia bez chorób. I, co istotne, korzystne efekty utrzymywały się przez co najmniej 7 miesięcy od leczenia. A powtórzenie terapii przy czym powtórzenia terapii powodowało odnowienie komórek, lepsze samopoczucie i powrót do zdrowia w przypadku drobnych dolegliwości oraz zmniejszenie problemów związanych z wiekiem.

Uzbrojeni w czarną herbatę

Uczeni nie ustają w poszukiwaniach innych naturalnych substancji, które miałyby podobne do desatinibu i kwercetyny właściwości. Jak pokazały badania, ma je ekstrakt z czarnej herbaty. Jest to mieszanina epikatechin i teaflawin. Jego działanie sprawdzono na muszkach owocówkach (Drosophila melanogaster). Wyniki wykazały, że jego podawanie zwiększyło średnia długość życia u owadów z 51 do 56 dni po leczeniu. Dodatkowo wykazują one silne działanie antyoksydacyjne i niszczą wolne rodniki tlenowe, zapobiegając tym samym uszkodzeniom DNA komórkowego i niszczeniu mitochondriów3. Wydaje się, że teafalwiny przedłużają długość życia, przynajmniej częściowo, podnosząc ekspresję genową dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) oraz katalazy (CAT) – enzymów, które unieszkodliwiają aktywne formy tlenu, zamieniając je w tlen i wodę.

Sprawdzone rozwiązania

Zanim jednak zaczną się testy nowej klasy leków na ochotnikach, potrzebne będzie jeszcze wiele testów na zwierzętach w modelu in vivo. Konieczne jest określenie skutków ubocznych ich stosowania oraz uzupełnienie substancji czynnych. Nim to nastąpi możemy sięgnąć po inne farmaceutyki o udokumentowanym działaniu przedłużającym życie. Irańscy badacze doszli do wniosku, że krótkoterminowa wysoka dawka kwercetyny i resweratrolu zmienia markery starzenia w ludzkich komórkach nerkowych. Postanowili oni sprawdzić, czy substancje te będą zdolne zmniejszyć uszkodzenia wywołane w nich związanym z hiperglikemią stresem oksydacyjnym. Komórki traktowano resweratrolem (2,5; 5; 10 μm), kwercetyną (3, 6, 12 μm) i ich kombinacją przez 48 godzin. Analiza danych wykazała, że ekspresja genu enzymu beta-galaktozydazy jako markera starzenia we wszystkich grupach leczenia zmniejszyła się w sposób zależny od dawki. We wszystkich grupach leczonych, w sposób zależny od dawki, wzrosła również aktywność sirtuin w porównaniu do grupy kontrolnej. Zdaniem autorów eksperymentu warto stosować resweratrol, by przeciwdziałał starzeniu4. Najaktywniejszą formą tego polifenolu zawartego w czerwonym winie jest pterostylben. Spowalnia on procesy starzenia komórek, a przy okazji wzmacnia odporność. Testy przeprowadzone przez Kanadyjczyków dowiodły, że resweratrol zwiększa stężenie SOD w mitochondriach aż sześciokrotnie! To istotne, tym bardziej, że właśnie tam w czasie przemian energetycznych kumuluje się najwięcej wolnych rodników, które mogą uszkadzać mitochondrialne DNA, prowadząc do uruchomienia procesu zaprogramowanej śmierci tych organelli. Wielu naukowców uważa, że właśnie długość ich życia określa ogólną długowieczność organizmu. Włoscy uczeni wykazali, że koenzym Q10 świetnie sobie radzi ze stresem oksydacyjnym i usuwa wolne rodniki, które mogą uszkodzić błony komórkowe i mitochondria5. Od dawna wiadomo, że przedwczesne starzenie się to jeden z głównych skutków ubocznych zbyt małej ilości tej substancji w organizmie. Jednak coraz częściej mówi się, że jego zredukowana forma – ubichinol – jest lepiej przyswajalna i aż 8 razy silniejsza. A skoro już przy mitochondriach jesteśmy, warto też wspomnieć o dinukleotydzie nikotynoamidoadeninowym (NADH), który jest niezbędnym elementem procesu oddychania komórkowego. Bez niego te organelle nie byłyby w stanie magazynować energii pod postacią adenozynotrójfosforanu (ATP). Suplementy zawierające ten związek aktywują mitochondrialne szlaki oddychania komórkowego i hamują zbyt szybkie starzenie się komórek6

Sen o długowieczności

Jak twierdzi jeden z odkrywców senolityków, prof. Kirkland, środki te będą mogły zapobiegać, łagodzić czy nawet odwracać efekty wielu chorób przewlekłych, związanych z wiekiem. Jednak jego koledzy po fachu z Buck Institute for Research on Aging zwracają uwagę, że marzenia o długowieczności nie ziszczą się, jeżeli wcześniej nie uregulujemy mikrobiomu jelitowego danego pacjenta. Zauważyli oni bowiem, że u starszych osobników w jelitach wzrasta ilość bakterii, co powoduje stany zapalne. Organizm usiłując sobie poradzić z zagrożeniem, wytwarza cytokiny prozapalne, które uwalniają coraz więcej wolnych rodników uszkadzających komórki. Aby temu przeciwdziałać potrzebne są dobroczynne bakterie, które będą trzymały w szachu patogeny. Dopiero wtedy senolityki będą mogły w pełni wywiązać się ze swego zadania.

BIBLIOGRAFIA

  1. Nat Med. 2018 Aug;24(8):1246-1256
  2. Nature. 2018 Oct;562(7728):578-582
  3. Exp Gerontol. 2009 Dec; 44(12):773-83
  4. Int J Prev Med. 2017 Aug 31;8:64
  5. Free Radic Res. 2002 Apr;36(4):429-36
  6. Current Opinion in Plant Biology. 7 (3), s. 254-61, czerwiec 2004

Powiązane wpisy

Naśladowcy ograniczeń kalorycznych

Naśladowcy ograniczeń kalorycznych

Zgodnie z aktualnym stanem badań naukowych wiemy, że ograniczenie poboru energii z pożywienia, czyli tzw. restrykcje kaloryczne, poprawia stan zdrowia i wydłuża czas życia wielu gatunków zwierząt laboratoryjnych z różnych szczebli drabiny ewolucyjnej, w tym stojących na samym jej szczycie...

Królowa jest tylko jedna

Królowa jest tylko jedna

Prawda jest taka, że z kwercetyną, jak z cebulą – choć na oko niepozorna, to każde kolejne badanie odsłania coraz to nowsze oblicze tego związku i jego następne lecznicze właściwości, sprawiając, że trudno sobie wyobrazić zdrowe życie bez niej Niektórzy uczeni właśnie ten flawonol...

Młodzi do późnej starości? 

Młodzi do późnej starości? 

Choć upływ lat nieubłaganie odciska swoje piętno na naszych organizmach, to jednak od nas zależy jak szybko damy mu się naznaczyć. Zdaniem naukowców mamy wpływ na prędkość zużywania się swoich organizmów. W skrócie rzecz ujmując tak długo pozostajemy młodzi, jak długo nasze komórki się...