Senolityki – biologiczny wehikuł czasu

Marzenie o wiecznej młodości towarzyszy człowiekowi od zarania jego gatunku. Sposoby na zachowanie młodości były na przestrzeni tysiącleci tematem podań ludowych i przedmiotem dociekań przedstawicieli nauki wszystkich czasów. I tak oczywiście pozostało do dziś; współcześni naukowcy wciąż poszukują środków będących w stanie przedłużyć nam młodość.

Starość drzemie w komórkach

W ostatnich latach obserwujemy wyraźne przyspieszenie w badaniach nad procesami starzenia się organizmu. Przełomem było tutaj odkrycie i ustalenie roli tzw. senescent cells. Po polsku chodzi po prostu o komórki starzejące się. Senescent cells to komórki stare i niefunkcjonalne życiowo, które utraciły na skutek upływu czasu zdolność do regeneracji i podziału, i powinny zginąć w procesie programowanej śmierci, nazywanym fachowo apoptozą. One jednak upodabniają się do komórek nowotworowych i produkują pewne białka, pozwalające uniknąć im losu zgotowanego przez mechanizmy programowanej śmierci.

Komórki takie niejako zaśmiecają tkanki, zakłócając ich prawidłowe funkcje życiowe. Wprawdzie nie dzielą się, nie są więc agresywne, jednak podobnie do komórek rakowych wydzielają szkodliwe substancje, niszczące prawidłowe komórki zdrowej dotąd tkanki. W ten sposób przyspieszają i pogłębiają proces starzenia się organizmu oraz promują rozwój chorób związanych z wiekiem podeszłym. Nawet stosunkowo niewielka liczba starzejących się komórek jest w zupełności wystarczająca do wywołania poważnej dysfunkcji danej tkanki. Senescent cells pojawiają się rzadko u młodych osobników, ale wraz z wiekiem wzrasta ich liczba w wielu tkankach, w tym tkance tłuszczowej, mięśniach szkieletowych, nerkach i skórze wszystkich badanych dotąd pod tym kątem kręgowców.

Dwie cząsteczki młodości

Naukowcy testowali już wcześniej molekuły zdolne do selektywnego uśmiercania senescent cells, nieszkodzące jednak prawidłowym komórkom zdrowej tkanki, dla których wyodrębniono grupę nowych leków przeciwstarzeniowych, nazwanych senolitykami (Zhu, 2015). A ponieważ senescent cells przypominają pod wieloma względami, jak wiemy, komórki rakowe, nie należy się dziwić, że w poszukiwaniach swoich badacze skoncentrowali się na molekułach o potwierdzonych już wcześniej właściwościach przeciwnowotworowych. Z największym powodzeniem próby zakończyły wtedy dwie substancje: lek przeciwnowotworowy dasatinib i flawonoid pokarmowy kwercetyna.

W modelach zwierzęcych połączenie obu tych środków polepszyło funkcje układu krążenia, poprawiło kondycję fizyczną, hamowało utratę masy kostnej, ograniczało drżenia mięśniowe, opóźniało degenerację rdzenia kręgowego i pojawianie się pierwszych symptomów starzenia się organizmu, a ostatecznie wydłużało czas zdrowego życia myszy. Co ciekawe i niezwykle znamienne, w niektórych przypadkach korzyści takie obserwowano już po jednorazowym podaniu kombinacji obu środków. Czynności układu krążenia poprawiły się w ciągu pięciu dni od podania pojedynczej dawki zestawu dasatinibu z kwercetyną, a pozytywne efekty terapii utrzymywały się przez co najmniej siedem miesięcy od zaprzestania leczenia. Jedna dawka wystarczyła też, by znacząco poprawić kondycję zwierząt osłabionych wcześniejszą radioterapią.

Natomiast naukowcy UT Health w San Antonio, współpracujący z Mayo Clinic i Wake Forest School of Medicine, jako pierwsi donieśli o skuteczności leczenia śmiertelnej choroby związanej z wiekiem u ludzi za pomocą tych dwóch senolityków. Odkrycie to zostało opublikowane przez czasopismo The Lancet (Justice, 2019). Chodziło tutaj o idiopatyczne włóknienie płuc – przewlekłą, nieodwracalną i postępującą chorobę, która pojawia się zwykle po 60-tym roku życia i powoduje bliznowacenie oraz utratę funkcjonalności tkanki płucnej.

Więcej odmładzających molekuł  

Natomiast w innym badaniu przetestowano szeroki panel flawonoidów pod kątem aktywności senolitycznej, aby przekonać się, czy występują w żywności związki skuteczniej odmładzające organizm od kwercetyny (Yousefzadeh, 2018).

W badanym panelu, obok kwercetyny, znalazły się więc następujące związki: resweratrol, fisetyna, luteolina, rutyna, katechina, katechina EGCG, kurkumina, apigenina i mirycetyna. Zdolnością eliminacji senescent cells w ludzkich kulturach komórkowych popisały się tylko: resweratrol, fisetyna, luteolina, kurkumina i apigenina. Do dalszych badań skierowano więc jako reprezentację dla grupy naturalnych senolityków już tylko samą fisetynę. A podawanie fisetyny myszom w późnym okresie ich życia przywróciło równowagę życiową ich tkanek, zmniejszyło rozmiary zmian patologicznych organizmu związanych z wiekiem, poprawiło zdrowotność i żywotność oraz zdecydowanie wydłużyło (o ponad 10%) średnią i maksymalną długość życia tych zwierząt.

Co ważne, nie odnotowano żadnych niepożądanych efektów działania fisetyny, nawet przy podawaniu jej w bardzo wysokich dawkach. Dlatego też, zdaniem autorów badania, uzyskane przez nich wyniki sugerują, że stała lub przerywana suplementacja takich naturalnych i całkowicie bezpiecznych senolityków pokarmowych, nawet u osób w bardzo podeszłym wieku, może sprzyjać poprawie stanu zdrowia i spowolnieniu procesu starzenia się organizmu.

Koenzym na młodość

Koenzymy to związki niezbędne do aktywacji enzymów, zaś enzymy to katalizatory wszystkich reakcji życiowych. Jednakże jeden z koenzymów, znany pod skróconą nazwą NAD+, jest w kontekście odmładzania organizmu szczególnie wyjątkowy, ponieważ aktywuje enzymy z grupy sirtuin. Natomiast sirtuiny okrzyknięto enzymami młodości, kiedy się okazało, że ograniczenie podarzy kalorii, znane jako restrykcja kaloryczna, wpływa pozytywnie na zdrowie i długowieczność ssaków, właśnie głównie na drodze aktywacji sirtuin.

Sirtuiny katalizują wiele ważnych procesów komórkowych, a tym samym regulują wiele funkcji życiowych organizmu. Jako najważniejsze efekty aktywności sirtuin, z punktu widzenia zdrowia i długowieczności, możemy wymienić: hamowanie biosyntezy cholesterolu, stymulację odkomórkowego transportu cholesterolu, stymulację cyklu mocznikowego, stymulację wydzielania insuliny, hamowanie produkcji reaktywnych form tlenu, wzmożenie eliminacji reaktywnych form tlenu, zapobieganie powstawaniu komórek z nieprawidłową liczbą chromosomów, naprawę uszkodzeń DNA, hamowanie skracania się telomerów warunkujących czas życia komórek. Jednocześnie duża liczba wykonanych w tym obszarze badań dowodzi, że niższe poziomy NAD+ są szkodliwe, zaś wyższe pożyteczne dla regeneracji i rozwoju umięśnienia, co pozostaje ważne w kontekście zapobiegania sarkopenii, czyli postępującej z wiekiem utraty masy i siły mięśni, a co za tym idzie – ogólnej sprawności fizycznej seniorów.  

Jak wykazano w badaniach, spadające poziomy NAD+ w tkankach są związane z procesem starzenia się organizmu i rozwojem chorób wieku późnego. Jednak mechanizm prowadzące do tego spadku były do niedawna dla naukowców niejasne. Natomiast dzisiaj już wiemy, że za spadek poziomu NAD+ odpowiada w pierwszej kolejności enzym o symbolu CD38, zajmujący się jego degradacją. Wiemy również, że to właśnie senescent cells, stopniowo gromadząc się w tkankach w przebiegu procesu starzenia się organizmu, wydzielają czynniki zapalne, pobudzające rozmnażanie się specyficznych komórek odpornościowych, cechujących się niezwykle nasiloną produkcją enzymu CD38 (Covarrubias, 2020). Tak tworzy się rodzaj błędnego koła, kiedy to starzejące się komórki wysyłają sygnały aktywujące CD38, a ten potęguje degradację NAD+ i zubaża jego zasoby, co znowu przyspiesza proces starzenia się organizmu.

Naukowcy wyjaśnili, że można operować dwiema strategiami, mającymi na celu utrzymanie wysokiego poziomu NAD+ w komórkach i zachowanie młodzieńczej kondycji zdrowotnej. Pierwsza miałby polegać na podawaniu gotowego NAD+ lub jego prekursorów, które przekształcają się w ten koenzym w ludzkim organizmie, takich jak przykładowo związek znany jako mononukleotyd nikotynamidu (NMN). Natomiast druga strategia miałby się opierać na blokowaniu aktywności CD38 – enzymu degradującego NAD+. A dotąd scharakteryzowano dwa naturalne inhibitory (blokery) CD38 – kwercetynę i apigeninę (Escande, 2013) – i co charakterystyczne, obie te molekuły, jak już wiemy, wykazywały w innych badaniach zdecydowaną aktywność senolityczną.

Leki na starość

Z aktualnego stanu wiedzy wynika, że starość można by w zasadzie traktować jak chorobę i leczyć ją odpowiednimi lekami. Czy senolityki okażą się więc lekami na starość? Tego jeszcze nie wiemy; badania wciąż trwają. Niemniej nie widać przeszkód, dla których nie można by już dziś włączać do codziennego menu suplementów diety, takich jak kwercetyna, fisetyna, apigenina, kurkumina, katechina, resweratrol, mononukleotyd nikotynamidu czy gotowy NAD+, których aktywność odmładzająca jest nam już dobrze znana dzięki wysiłkom naukowców.    

Sławomir Ambroziak